4月17日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國與廣州醫(yī)科大學(xué)項鴿團(tuán)隊在Stem Cell Reports期刊上發(fā)表了一篇題為Perinuclear Mitochondrial Clustering for Mesenchymal-to-Epithelial Transition in Pluripotency Induction的文章，鑒定Oct4是介導(dǎo)多能性獲得過程中線粒體趨核分布的關(guān)鍵因子，揭示線粒體趨核分布通過激活Wnt/β-catenin信號通路，而調(diào)控間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）的新模式。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)展了線粒體重塑，特別是線粒體的亞細(xì)胞定位變化在多能干細(xì)胞獲得進(jìn)程中的重要作用。該研究是4月9日劉興國與應(yīng)仲富團(tuán)隊在Nature Metabolism發(fā)表的關(guān)于線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（Mitochondrial unfolded protein response, UPR^mt）調(diào)控MET這一細(xì)胞可塑性的持續(xù)性工作。

多能干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的大事件，對于基礎(chǔ)和臨床研究都具有劃時代的意義。從上個世紀(jì)多能干細(xì)胞誕生以來，人們已經(jīng)通過觀察認(rèn)識到，與體細(xì)胞相比，早期發(fā)育的卵子和各種多能干細(xì)胞，都有一個共同的特征：細(xì)胞核周圍有明顯的線粒體分布。然而核周分布的線粒體對于干細(xì)胞的命運決定有何作用，這一世紀(jì)謎題一直沒有答案。

團(tuán)隊首先發(fā)現(xiàn)在三因子（Oct4，Sox2，Klf4）誘導(dǎo)的體細(xì)胞重編程早期第三天開始，線粒體呈現(xiàn)趨向細(xì)胞核周圍運輸，并一直維持趨核分布。同時發(fā)現(xiàn)三個轉(zhuǎn)錄因子中，只有Oct4可以介導(dǎo)線粒體趨核。Oct4是多能干細(xì)胞的標(biāo)志，它在多能干細(xì)胞中的高表達(dá)可以激活干細(xì)胞多能性維持所必須的編碼蛋白和非編碼RNA。隨著干細(xì)胞的分化，Oct4的表達(dá)水平會迅速下降。劉興國團(tuán)隊的發(fā)現(xiàn)表明，Oct4是介導(dǎo)體細(xì)胞重編程中線粒體趨核運輸?shù)年P(guān)鍵因子，暗示ESCs（胚胎干細(xì)胞）中的線粒體趨核分布也離不開Oct4的調(diào)控作用。轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果也表明，SKO（Yamanaka因子Sox2/Klf4/Oct4三因子）和Oct4單因子都可以激活線粒體趨核運輸相關(guān)復(fù)合物的活性，從而激活了線粒體的趨核運輸?；诖耍瑘F(tuán)隊通過RNA干擾抑制了線粒體趨核運輸關(guān)鍵亞基Dynein的活性，發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞重編程被抑制了。此外，Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂也會影響線粒體的趨核分布。初步研究表明，線粒體趨核分布調(diào)控了MET標(biāo)志蛋白E-cadherin的表達(dá)，從而調(diào)控了MET的順利進(jìn)行。進(jìn)一步研究表明，線粒體趨核主要是通過激活了Wnt/β-catenin信號，β-catenin不是通過進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮作用，而是通過直接調(diào)控了MET的關(guān)鍵蛋白E-cadherin的穩(wěn)定性而參與了MET的進(jìn)行，從而最終調(diào)控多能性獲得。

這項研究揭示了在體細(xì)胞重編程進(jìn)程早期，線粒體會呈現(xiàn)趨核分布，這對于體細(xì)胞重編程的順利進(jìn)行不可或缺。線粒體的趨核分布主要是通過激活了Wnt/β-catenin信號通路而上調(diào)了β-catenin的蛋白表達(dá)量，上調(diào)的β-catenin可以通過提高M(jìn)ET標(biāo)志蛋白E-cadherin的穩(wěn)定性進(jìn)而參與了MET的調(diào)控。

間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在胚胎發(fā)育、組織再生和癌癥轉(zhuǎn)移發(fā)揮作用，所以線粒體趨核調(diào)控MET具有廣泛的發(fā)育和病理意義。線粒體在細(xì)胞骨架上運動，與細(xì)胞核的關(guān)系，是“吾棲絲路頭，卿立絲路尾”，在多能性的情況下，讓線粒體“陌上花開，可緩緩歸矣”，趨核到細(xì)胞核的身邊。本研究發(fā)現(xiàn)了線粒體趨核調(diào)控MET的新機(jī)制，豐富了線粒體重塑調(diào)控多能性獲得的新功能，有望為線粒體重塑調(diào)控細(xì)胞命運的理論創(chuàng)新提供參考。

本研究由中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、廣州醫(yī)科大學(xué)、中國科學(xué)院香港創(chuàng)新研究院再生醫(yī)學(xué)與健康創(chuàng)新中心和香港大學(xué)等多個研究組合作完成。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、中國科學(xué)院、廣東省及廣州市科技項目等支持。

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圖?線粒體趨核運輸通過調(diào)控間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化影響干細(xì)胞多能性獲得